Нещодавня публікація результатів 2024 року транснаціональної компанії Merck, що працює як Merck Sharp & Dohme (MSD) за межами США, виявила безпрецедентні дані в історії фармацевтичної промисловості. Продажі препарату Keytruda, моноклонального антитіла, призначеного для лікування кількох типів раку, досягли 29,5 мільярдів доларів (27,3 мільярда €) після зростання на 18% минулого року. Ніколи раніше жоден медикамент не досягав подібних висот, побивши рекорд — колись вважався недосяжним — у 19,95 мільярдів, встановлений препаратом Humira від Abbvie у 2022 році. Щоб зрозуміти масштаб цифри, Keytruda приносить стільки ж доходу, скільки модний гігант Zara або валовий внутрішній продукт (ВВП) таких країн, як Сенегал чи Ісландія.

«Це препарат, який змусив переосмислити фінансування деяких методів лікування в державній системі охорони здоров'я. Система не була готова до терапії, яка могла б досягти таких масштабів», — стверджує Сандра Флорес, член Іспанського товариства госпітальної фармації (SEFH) та керівник цієї служби в лікарні Вірхен дель Росіо (Севілья). Одним із ключів до успіху пембролізумабу — діючої речовини Keytruda — є його здатність діяти проти різних пухлин. Це призвело до того, що Європейське агентство з лікарських засобів (EMA) схвалило 30 показань проти 15 типів раку, з яких 18 наразі фінансуються державною системою охорони здоров'я.

І хоча сьогодні це може здивувати, на початку минулого десятиліття молекулу ледь не викинули на смітник. Коли Merck у 2009 році придбала фармацевтичну компанію Schering-Plough, щоб отримати доступ до таких терапій, як езетиміб (призначений для зниження холестерину), вона також, не надаючи їм особливого значення, придбала інші препарати, що потребували розробки, як-от пембролізумаб, який потрапив до Schering-Plough двома роками раніше під час купівлі іншої компанії, Organon BioSciences. Як повідомляв Forbes у 2017 році, препарат був настільки низько в списку пріоритетів Merck, що компанія включила його до переліку відкинутих молекул, які збиралася спробувати продати.

«Те, що сталося потім, було випадковістю, яка, якщо подивитися зараз, виглядає дуже показово. BMS [інша фармацевтична компанія] опублікувала обнадійливі результати двох схожих антитіл, іпілімумабу та ніволумабу [пізніше випущених під брендами Yervoy та Opdivo], і Merck зрозуміла, що пембролізумаб, зрештою, можливо, таки має певний потенціал», — пояснює Хосеп Табернеро, директор Інституту онкології Валь д'Еброн (Барселона).

Грегорі Дж. Карвен, один із винахідників Keytruda, пояснює ще один парадокс в історії препарату. «Наша програма насправді була зосереджена на аутоімунних захворюваннях, таких як артрит, а не на раку. Ми хотіли зменшити запалення та відповідь імунної системи у цих пацієнтів», — відповів він письмово. Насправді, визнає він, вони виявили протилежне: «Ми знайшли антитіла, які посилювали імунні відповіді, змінили мету і зосередилися на раку», — розповідає дослідник.

Імунотерапія революціонізувала онкологію за останні 15 років, але перші кроки були нелегкими. «Важливим викликом був загальний клімат щодо цих ліків на той час. До успіху PD-1 більшість індустрії не була зацікавлена у використанні імунної системи проти раку через попередні невдачі інших препаратів», — згадує Карвен.

PD-1 — це білок, який знаходиться на поверхні Т-клітин імунної системи. Його активація допомагає стимулювати імунну відповідь проти ракових клітин, але останні мають інший білок, PDL-1, який зв'язується з першим і діє як гальмо, дозволяючи пухлині уникати захисних сил організму. «Пембролізумаб запобігає взаємодії цих двох білків, що змушує імунну систему продовжувати розпізнавати злоякісні клітини та атакувати їх», — розповідає Табернеро.

Merck вважає, що препарат має ще великий потенціал, за словами представника компанії. «[Пембролізумаб] переосмислив лікування певних типів раку [і] ми сподіваємося досягти більших інновацій для пацієнтів у найближчі роки. Наразі ми маємо найширшу програму клінічних досліджень в імуноонкології в галузі, з понад 1600 випробуваннями, що вивчають пембролізумаб при широкому спектрі типів раку та в різних умовах лікування».

Однак у 2010 році компанія зіткнулася з проблемою, яка здавалася непереборною: багаторічне відставання від BMS та її досліджень іпілімумабу та ніволумабу. Це спонукало Merck застосувати революційний підхід до розробки препарату, включивши понад 1300 хворих з різними типами раку до фази 1, хоча ця фаза зазвичай включає лише невелику кількість пацієнтів для перевірки безпеки молекул. «Це було найбільше дослідження фази 1, яке коли-небудь проводилося в онкології», — зізнався Forbes каталонський дослідник Антоні Рібас, який відіграв ключову роль на цих ранніх етапах.

Хороші результати призвели до того, що Агентство з контролю за продуктами та ліками США (FDA) схвалило Keytruda для лікування прогресуючої меланоми у 2014 році — EMA зробила це в Європі у 2015 році. Але стратегія, якої дотримувалася Merck, дозволила компанії поступово розширювати кількість схвалених показань, що зрештою стало головоломкою для систем охорони здоров'я, таких як іспанська.

«Закон встановлює, що початкова ціна, узгоджена між Міністерством охорони здоров'я та фармацевтичними компаніями для першого показання, повинна знижуватися, якщо схвалюються нові, оскільки збільшується кількість закуплених одиниць. Проблема полягає в тому, що ця система стала непрактичною через таку велику кількість показань. У деяких випадках це могло бути навіть згубно, оскільки деякі показання призначалися для настільки малої кількості пацієнтів, що компанії могло бути невигідно їх запитувати, якщо це знизить ціну на всі інші. Можна сказати, що Keytruda — це перший препарат, з яким іспанська модель не спрацювала, і довелося переосмислювати, як вирішувати деякі ситуації», — стверджує Сандра Флорес.

Продажі Keytruda з 2020 року зростають темпами близько 20% на рік. Ця тенденція прогнозує обсяг бізнесу понад 200 мільярдів € до 2031 року, коли закінчується термін дії патентів у Європі (у США це станеться у 2036 році). Однак спочатку вони закінчувалися в ЄС у червні 2028 року, але Merck вдалося їх відтермінувати, використовуючи інструмент під назвою сертифікат додаткової охорони (CCP). Це змусило багатьох експертів бити на сполох щодо величезних прибутків, які роками отримують суперпродавані препарати, як-от Keytruda, за рахунок систем охорони здоров'я.

Бернабе Зеа, партнер-засновник консалтингової компанії ZBM Patents and Trademark, пояснює, що CCP були створені для «компенсації» тривалих процесів розробки ліків: «Патенти захищають будь-який винахід протягом 20 років. Але, наприклад, ви можете почати продавати степлер незабаром після його патентування, тоді як ліки ви не можете продавати протягом першого десятиліття, тому що саме тоді проводяться клінічні випробування та регуляторні процедури, які підтвердять їхню безпеку та ефективність. Сертифікати були створені для забезпечення достатньо тривалого періоду ексклюзивності, щоб бути привабливим для галузі та стимулювати дослідження».

У випадку Keytruda, CCP дозволили продовжити монополію на два роки з червня 2028 року до липня 2030 року, до яких слід додати шість місяців — до січня 2031 року — через так зване педіатричне розширення, ще один механізм, який має на меті стимулювати дослідження в цій галузі в обмін на продовження патентів. Лаура Вальєхо Торрес, професор Університету Лас-Пальмас-де-Гран-Канарія та член Асоціації економіки охорони здоров'я (AES), вважає, що перше продовження невиправдане для таких суперпродаваних препаратів, як Keytruda, якщо врахувати іншу змінну: ціну.

«Успіх препарату повинен бути стимулом до інновацій для Merck та інших компаній, але це не може відбуватися за рахунок стійкості систем охорони здоров'я через високі ціни, які, до того ж, не завжди виправдані відносно покращень у здоров'ї, які вони забезпечують», — захищає свою позицію експерт. На її думку, поява біосимілярів — еквівалентів генериків для цього типу біологічних препаратів — «є важливою для стійкості системи та гарантування пацієнтам доступу до майбутніх інновацій». Кожен флакон Keytruda має офіційну ціну 3566 €, сума, що підлягає конфіденційним знижкам. Оскільки препарат застосовується в дозах 200 або 400 міліграмів кожні три або шість тижнів, річна вартість лікування одного пацієнта може сягати кількох десятків тисяч €.

Для Зеа проблема для конкуренції полягає не стільки в CCP, скільки в інших стратегіях. «Однією з них є так звані патентні мережі. Оригінальний патент, який є справді інноваційним, закінчується першим. Тому компанії намагаються затримати конкуренцію, подаючи заявки на інші патенти, пов'язані з другорядними аспектами, такими як формулювання, показання... які часто мають сумнівну обґрунтованість і спрямовані на продовження ексклюзивності. Інша стратегія — впровадження більш-менш значних змін у препараті для патентування нової версії. У випадку Keytruda Merck просуває підшкірну версію [поточна є внутрішньовенною]. Якщо їй вдасться переконати медичну спільноту, що ця версія зручніша за поточну, вона фактично продовжить монополію ще на багато років», — розповідає експерт.

Згідно з інформацією, доступною на веб-сайті Іспанської асоціації біосимілярних лікарських засобів (BioSim), наразі 10 компаній розробляють біосиміляр пембролізумабу. Енкарна Крус, генеральний директор асоціації, однак, попереджає, що це не є звичайним явищем, і майже в половині випадків не вдається підготувати біосиміляр до моменту закінчення терміну дії патенту на оригінальний препарат. «Розробка біосиміляра займає від шести до восьми років і вимагає інвестицій від 100 до 300 мільйонів €. Це інвестиція, пов'язана з невизначеністю: по-перше, тому що момент запуску часто затримується через складну мережу патентів, що накладаються один на одного. Keytruda, наприклад, має 129 різних патентів лише в США. А по-друге, тому що часто незадовго до появи біосиміляра на ринок виводяться нові версії оригіналу, в даному випадку — підшкірна форма Keytruda. Це може призвести до того, що коли розробка біосиміляра завершена, ринок, на якому він мав би конкурувати, просто вже не існує, оскільки все споживання перейшло на нові версії», — підсумовує вона.