Нові дослідження виявляють потенціал ліків, що десятиліттями присутні на ринку, для лікування захворювань, відмінних від тих, для яких вони були спочатку схвалені.

Семирічна Мія Міллан має епідермоліз бульозний — рідкісне генетичне захворювання, відоме також як "шкіра метелика". Найменший удар викликає у неї болючі виразки, які залишаються відкритими роками. Наука нещодавно принесла хороші новини для таких пацієнтів із генною терапією, яка загоює 70% ран за три місяці. Але діти, як Мія, можуть отримати користь і від досягнень, отриманих в іншому напрямку медичних досліджень. Лозартан, препарат, що використовується десятиліттями для лікування гіпертонії, показав багатообіцяючі результати у проведених дослідженнях.

Це дві інновації різного походження, але з однією метою: допомогти людям з епідермолізом бульозним, поки не знайдено остаточне лікування. Перша передбачає розробку нових ліків, процес, який вимагає понад десяти років досліджень та величезних коштів. Друга є прикладом так званого репозиціонування — використання ліків, схвалених давно, для лікування інших захворювань.

Цей шлях дозволяє заощадити час і гроші, оскільки ці препарати добре відомі, по ним опубліковано багато досліджень, а патенти закінчилися. Але, попри беззаперечні переваги, репозиціонування таких препаратів, як лозартан, не таке просте, як використання таблеток від тиску для лікування дітей зі "шкірою метелика". Тобіас Зан, директор Crowd Pharma, невеликої компанії, що займається цим, визнає: "Ми знаємо, що ця молекула безпечна. Також маємо обнадійливі повідомлення про випадки епідермолізу бульозного. Але дослідження ефективності проводилися на мишах, і нам ще потрібно рухатися далі. Пацієнти заслуговують на валідовані дані з подвійного сліпого клінічного дослідження". У таких дослідженнях, щоб уникнути упереджень, учасники не знають, хто отримує препарат, а хто плацебо; саме вони генерують найнадійніші наукові докази, які вимагає EMA для схвалення нового показання. Crowd Pharma зараз шукає інвесторів, які нададуть від п'яти до десяти мільйонів євро, що коштуватиме дослідження.

Зан виступав у Амстердамі на Міжнародній конференції з репозиціонування ліків, де експерти з усього світу зібралися, щоб просунутися в цьому напрямку досліджень. Мета — досягти ефективних ліків для більш ніж 6000 рідкісних захворювань. Це число та невелика кількість пацієнтів з кожним із них знижують комерційний інтерес фармацевтичних компаній і роблять розробку абсолютно нових ліків практично неможливою для всіх.

На зустрічі було представлено десятки випадків репозиціонування, які ще досліджуються. Один із них — це симвастатин, дуже поширений препарат для контролю холестерину, який може посилити ефективність лікування туберкульозу. Інший, схвалений для деяких спадкових захворювань, показав хороші результати при сонній хворобі, спричиненій мухою цеце, що є серйозною проблемою в кількох африканських країнах. А нітроксолін, старий антибіотик, що вийшов з ужитку, врятував пацієнтів з енцефалітом, який майже завжди є смертельним.

Усі випадки репозиціонування на стадії дослідження, однак, стикаються з подібними проблемами, що й лозартан. "Це дуже обнадійливі випадки, але попереду багато перешкод до отримання схвалення EMA та забезпечення доступу всіх пацієнтів, які потребують цих препаратів, у найкращих умовах", — розповідає Антон Уссі, операційний директор EATRIS.

Підказки про новий потенціал старих ліків з'являються в консультаціях або лабораторіях. "Зазвичай трапляється, що лікар або науковець бачить, що вони можуть допомогти при новому захворюванні. Це дуже хороші фахівці у лікуванні або фундаментальних дослідженнях, але генерація та фінансування всіх необхідних доказів для переконання EMA у схваленні нового показання вимагає досвіду, якого вони зазвичай не мають. Це те, чим займаються фармацевтичні компанії. Теоретично, репозиціонування дешевше і швидше, ніж розробка нового препарату, але процес складний", — додає Уссі.

Європейський Союз зараз шукає формули для вирішення цих проблем та прискорення переходу від доказів, отриманих у клініках та академічних установах, до списку схвалених показань препарату. Нове регулювання ЄС передбачає, що якщо некомерційна організація представить докази переваг препарату для незадоволеної медичної потреби, EMA зможе його схвалити та вимагати від компаній-власників прав на комерціалізацію включити нове показання до інструкції. Наразі цей крок можливий лише за ініціативою фармацевтичної компанії.

На практиці репозиціонування вже відбувається в багатьох лікарнях як так зване "використання поза інструкцією", коли препарат застосовується для лікування захворювань, не схвалених регуляторними органами. Наприклад, в одній з лікарень Іспанії, яка є еталонною для лікування пацієнтів зі "шкірою метелика", використовують лозартан у вигляді сиропу для дітей, як Мія. "При деяких формах захворювання відбувається хронічне запалення, що переходить у фіброз та інші ускладнення, навіть з ризиком розвитку плоскоклітинного раку. Лозартан — препарат, який ми добре знаємо, він дешевий і дозволяє стримувати прогресування цього запалення", — пояснюють лікарі лікарні.

Однак таке використання, як визнають обидва фахівці, не позбавлене недоліків. Одне з них полягає в тому, що знання про ефективність, дозування та реальну безпеку препаратів, що використовуються поза інструкцією, часто базуються на досвіді фахівців, серіях випадків або невеликих дослідженнях на початкових етапах, що є менш надійними доказами, ніж ті, що отримані в подвійних сліпих клінічних дослідженнях. Інше, як наголошувалося в Амстердамі, — це те, що "використання поза інструкцією може бути соціально несправедливим, оскільки пацієнт зможе отримати користь від нього лише в тому випадку, якщо його лікар знає про останні дослідження рідкісних захворювань, що на практиці майже неможливо". Крім того, можуть виникнути юридичні питання у разі поганих клінічних результатів через використання препаратів поза інструкцією або проблеми з постачанням, оскільки виробник розраховує виробництво, враховуючи схвалені показання.

Схвалення нових показань EMA, яке переглядає та публікує найповнішу інформацію про безпеку та ефективність, стає гарантією того, що репозиціонування стане доступним для всіх хворих з повними гарантіями. Тобіас Зан нагадує, що для цього потрібні час і гроші. "У найкращому випадку, ми сподіваємося отримати схвалення приблизно через чотири роки в Європі та п'ять у США. Але важко залучити інвесторів. Дослідження дорогі, лозартан дешевий, а кількість пацієнтів з епідермолізом бульозним невелика. Таким чином, невизначеність щодо комерційної життєздатності нового показання висока. Майбутня ціна, навіть якщо вона не буде дуже високою, повинна забезпечити повернення інвестицій", — пояснює він.

Crowd Pharma — компанія, створена дослідниками для навігації у складному регуляторному світі. Компанія розробила нову форму лозартану, адаптовану для дітей зі "шкірою метелика" — крихітні таблетки порівняно з тими, що приймають дорослі (пацієнти часто мають труднощі з ковтанням). Це дозволяє краще підбирати педіатричні дози та маскувати дуже гіркий смак препарату. Одна цифра ілюструє вартість таких інновацій: ці маленькі таблетки є лише прототипом, і їх виробництво за необхідними стандартами для проведення дослідження коштуватиме "близько мільйона євро", каже Зан.

Попри всі ці труднощі, вже "понад сотня випадків репозиціонування схвалені регуляторними органами, такими як EMA та FDA", зазначає Алісія Солер, керівник наукових операцій проекту REMEDi4ALL, що фінансується ЄС для прискорення репозиціонування ліків. Один із найвідоміших прикладів — талідомід, який колись застосовувався для лікування нудоти під час вагітності, потім відкликаний через ризик вад розвитку плода, а зараз використовується для лікування прокази та інших станів. Або фенфлурамін, який раніше застосовувався для схуднення, а сьогодні використовується для лікування судомних нападів, пов'язаних з певним типом епілепсії.

Американка Кім МакКлеллан на конференції в Амстердамі зворушливо свідчила про покращення життя багатьох пацієнтів завдяки репозиціонуванню. У п'ять років у неї діагностували рецидивний респіраторний папіломатоз — хронічне захворювання, спричинене вірусом папіломи людини, що викликає доброякісні пухлини в дихальних шляхах. "Мене оперували понад 250 разів, щоб видалити їх. Мій голос був ледь чутним шепотом для мого сина", — розповіла вона. Бевацизумаб, моноклональне антитіло, показане при різних типах раку, змінило її життя з 2017 року. Рік по тому вона перенесла останню операцію і тепер через асоціацію пацієнтів просуває розширення показань препарату, щоб він приніс користь усім пацієнтам з папіломатозом.

Ана Гонсалес, мама Мії, сповнена надії, що нові досягнення полегшать повсякденне життя її дочки. "Їй потрібно мінімум три години на день на перев'язки та зміну бинтів, не кажучи вже про весь біль та обмеження, що накладають рани, і запобіжні заходи, щоб уникнути нових", — каже вона. Пацієнтські організації також вітають ці ініціативи. "Ми вважаємо дуже позитивним, що досліджується та публікується інформація про те, що деякі ліки, які вже є на ринку, є корисними. Це відкриває можливість знайти нові методи лікування рідкісних захворювань", — заявляє директор однієї з таких організацій.