Якби юна Аріана Бенеде могла побачити всю науку, що виникла завдяки її імені, та життя, врятовані завдяки її зусиллям майже десятирічної давності привезти до Госпіталю Клінік у Барселоні перспективну імунотерапію проти раку, «вона б спершу не повірила», — впевнено каже гематолог Альваро Урбано, координатор Програми CAR-T у Клінік-IDIBAPS. Він добре її знав: ця 18-річна дівчина, хвора на гематологічний рак, стала ініціатором проєкту ARI (Assistència i Recerca Intensiva) для збору коштів на впровадження в каталонській лікарні CAR-T терапії. Це лікування полягає у вилученні Т-лімфоцитів пацієнта — типу імунних клітин, відповідальних за захист організму, — їх перепрограмуванні в лабораторії для підвищення ефективності та поверненні хворому, щоб вони могли краще боротися з пухлиною.

Арі не змогла цього побачити, але терапія потрапила до медичного центру, і її спадок живе. «Вона б дуже пишалася тим, що вона та її мати Анхела розпочали, і була б надзвичайно щаслива, що змогла допомогти пацієнтам у схожій ситуації», — пояснює Урбано.

Лікар (Більбао, 66 років) є частиною наукової команди, яка зробила Клінік еталоном інноваційних CAR-T терапій. У його стінах було розроблено дві академічні CAR-T — ARI-I для гострої лімфобластної лейкемії та лімфом; та ARI-II для множинної мієломи — та створено організовану мережу лікарень для застосування цих терапій у межах іспанської державної системи охорони здоров'я. «Це унікальна модель у світі: створити структуровану мережу центрів, які готують та застосовують CAR-T під наглядом та з дозволу регуляторних органів, і яка є стійкою, оскільки відшкодовується», — наголошує Урбано. За допомогою цих академічних CAR-T, дешевших за розроблені фарміндустрією та вже схвалених Іспанським агентством з лікарських засобів, вже проліковано близько півтисячі пацієнтів із цими гематологічними пухлинами по всій країні. І дослідження не припиняються.

Урбано розповідає, що вони намагаються отримати дозвіл Європейського агентства з лікарських засобів на ці академічні CAR-T для їх розповсюдження в Європі. Також вивчаються «інші ARI» з більш інноваційними підходами, пояснює він: «У CAR-T ми вводимо генетичний чип для перенаправлення [генетично модифікованих Т-лімфоцитів] до пухлини, оскільки він виявляє, скажімо так, мішень. Але іноді, якщо пухлинна клітина втрачає цю мішень, CAR-T перестає працювати. Тому ми створюємо CAR-T, які виявляють дві мішені, щоб у разі втрати однієї атакувати іншу». Група з Клінік хоче також перейти до солідних пухлин, які все ще стійкі до цих методів лікування, і планує випробування на одному з типів раку молочної залози. Інший напрямок досліджень — покращення процедури підготовки CAR-T, наприклад, введення «генетичного чипа внутрішньовенно, замість того, щоб брати клітини пацієнта, готувати їх у лабораторії…», — пояснює Урбано. «Це означає, що CAR-T вводиться і готується безпосередньо в організмі пацієнта. Це миттєво, набагато швидше, а також універсально, для всіх пацієнтів».

Спадщина Арі ще не досягла своєї стелі. Залишається багато чого дослідити, запевняє Урбано.

Якою була відповідь 500 пролікованих пацієнтів?

Спільним для цих 500 пацієнтів є те, що всі вони перебувають у дуже запущеній стадії хвороби, тобто отримали численні курси лікування, виявилися резистентними та мають обмежену тривалість життя. Отже, перше, чого потрібно досягти, — це усунути хворобу. А потім — підтримувати це усунення. Залежно від хвороби, повна ремісія досягається у 90% пацієнтів з гострою лімфоїдною лейкемією, у 60% пацієнтів з множинною мієломою та у 50% пацієнтів з лімфомою. Потім потрібне довгострокове спостереження, щоб побачити, чи зберігається досягнутий результат з часом. Наприклад, у випадку гострої лімфоїдної лейкемії та лімфом, можна сказати, грубо кажучи, що з цих таких чутливих, таких крихких пацієнтів, після чотирьох років спостереження, третина живі й без хвороби. Вилікувані? Дуже ймовірно.

Що означали ці інноваційні терапії для гематологічного раку?

За 40 років моєї роботи гематологом, я вважаю, що це було одне з лікувань, яке найбільше вразило мене своєю ефективністю та низькою токсичністю, [вони мають] надзвичайну ефективність, якої я ніколи раніше не бачив. Недоліком є те, що ця ефективність обмежується лише групою захворювань, гострими лімфоїдними лейкеміями, лімфомами та множинною мієломою. І це дуже добре. Але шкода, що такого надзвичайного результату не вдалося досягти при інших гематологічних захворюваннях та інших солідних пухлинах. Треба вірити в науку і в те, що буде знайдено ключ, щоб те, чого ми досягли при цих захворюваннях, було досягнуто і при інших. Але це виявляється складно.

На папері це бездоганний план: взяти захисну армію організму, навчити її в лабораторії та повернути в тіло сильнішою для атаки на пухлину. Але на практиці, чому повна і тривала ремісія досягається лише у третини пацієнтів?

Прогалини полягають у тому, що, по-перше, потрібно знайти дуже стійку мішень, присутню в 100% пухлинних клітин, бо якщо її немає хоча б в одній, ця клітина без мішені рецидивує. Отже, потрібні пухлини, які мають 100% експресію мішені, яку ви збираєтеся використовувати. Інший момент — важко знайти мішень, яка не експресується в життєво важливих тканинах: CAR-T атакуватиме клітину, що має цю мішень, але не розпізнаватиме, пухлинна вона чи ні. У солідних пухлинах дуже важко знайти мішень, яка не присутня в життєво важливих тканинах, і це дуже обмежує.

Чому пацієнти після лікування рецидивують?

З двох основних причин. Перша — втрата мішені, так званий імунний вислизання: якщо одна клітина з мільйона не має цієї мішені, ця клітина рецидивує. Друга — іноді сам CAR-T втомлюється, виснажується у своїй функції, і зникає через виснаження або тому, що сам організм його відторгає та усуває.

Чи існують інструменти або біомаркери для прогнозування, які пацієнти реагуватимуть добре, а які ні?

Так. Найважливіший — це обсяг хвороби: чим більший він на момент застосування CAR-T, тим вища ймовірність рецидиву. Звідси поточні зусилля перед введенням CAR-T спробувати усунути переважну більшість хвороби, навіть іншими засобами, як-от хіміотерапією чи моноклональними антитілами, але щоб пацієнт підійшов до лікування раку з мінімально можливою кількістю хвороби.

Стратегія все ще полягає в тому, щоб застосовувати CAR-T як останній варіант терапії, чи, як це відбувається з іншими імунотерапіями, переносити її на раніші стадії?

Спочатку її випробовували на пацієнтах, які не мали іншого виходу. З огляду на результати, зараз її застосовують на раніших стадіях. При лейкемії та лімфомі, де є рандомізовані дослідження та результати, CAR-T демонструє, що, наприклад, у другій лінії лікування лімфоми вона краща за традиційне лікування (хіміотерапія та аутотрансплантація). CAR-T показує, що чим раніша стадія хвороби, чим менше лікований пацієнт, чим кращий у нього імунітет і менша гетерогенність пухлини, тим кращі результати CAR-T. Те, що раніше досягало 50% повних ремісій на дуже запущених стадіях, при застосуванні на раніших стадіях хвороби дає 70%.

FDA, американське регуляторне агентство, у 2023 році попередило про ризик розвитку пухлин, пов'язаних із CAR-T. Чим закінчилося це попередження?

Воно опублікувало повідомлення про можливість розвитку Т-клітинних лімфом. Клітини захисту пацієнта насправді є дуже специфічними клітинами, що називаються Т-лімфоцитами. Щоб підготувати CAR-T, ви берете лімфоцити та генетично їх модифікуєте. Ви вводите генетичний чип у їхню середину, і в дуже рідкісних випадках цей генетичний чип може вбудуватися в ген, який контролює, щоб клітина не виходила з-під контролю. Тоді, у виняткових випадках, коли генетичний чип через невдачу вбудувався в цей ген, це може призвести до розвитку лімфоми, злоякісної пухлини Т-лімфоцитів. Це так. Є описані випадки. Яка ймовірність? Після цього попередження вже кілька міжнародних груп проаналізували це, і підсумок такий: з понад 8000 пацієнтів, які отримували CAR-T, частота цієї лімфоми становить 0,008. Дуже низька. Розвиток другого раку у пацієнтів, які отримували хіміотерапію або променеву терапію, значно вищий.

Що відбувається з CAR-T при солідних пухлинах? Дослідження на тваринних моделях виявило переваги цих терапій для раку мозку, підшлункової залози або легенів.

Перенести CAR-T на солідні пухлини складно, оскільки немає стійкого антигену [мішені на пухлинних клітинах, що дозволяє CAR-T їх ідентифікувати та знищувати]. І іноді він експресується також у життєво важливих тканинах. Крім того, солідна пухлина є непроникною, фізичний аспект має значення: те, що пухлина тверда, кам'яниста, ускладнює фізичне проникнення самих CAR-T. А до того ж, солідна пухлина має захисну систему проти імунних клітин самого пацієнта, і при введенні CAR-T вона її відторгає. Які напрямки розвитку щодо солідних пухлин? Ті, хто працює над цим, додають ген, що виробляє речовину, яка «бурить» пухлину, щоб полегшити проникнення CAR-T всередину. Інший напрямок — замість введення CAR-T внутрішньовенно, вводити його безпосередньо в пухлину.

Яка межа можливостей CAR-T терапії?

У лікуванні раку хірургія, хіміотерапія та променева терапія були стовпами лікування протягом багатьох років. Зараз чітко є ще два стовпи: один — це визначити, яку генетичну мутацію має ця пухлина, і дати ліки, які відновлюють метаболізм, порушений цим геном; а інший — це імунотерапія, яка включає CAR-T та все, що змушує імунну систему пацієнта атакувати пухлину. Де буде межа? Побачимо, але концептуально це дуже цікаво, тому що з біологічної точки зору імунотерапія — це грати з вітром за спиною. Тобто наша імунна система має ефект проти раку, і те, що ви робите, — це підштовхуєте цю імунну систему проти раку, ви дієте на користь біології. Це має величезні можливості. Це ціла терапевтична зброя. Великий недолік раку, великий бар'єр, полягає в тому, що це наша тканина, це ми самі. Це аномальна, аморфна, дивна тканина, але це наша тканина, наш організм. Щось власне, наші власні клітини.