Творець CAR-T терапії: «Наступний великий прорив у медицині — клітинна терапія»

Творець CAR-T терапії, Карл Х. Джун (Нью-Йорк, 72 роки), вважає, що ми переживаємо процес змін у медицині, який призведе до медицини, що базується на персоналізованих генетичних терапіях для лікування всього: від діабету до хронічних інфекцій або аутоімунних захворювань. Деякі з цих досягнень відносно близькі, але, ймовірно, знадобляться десятиліття для їхнього поширення, навіть у випадку раку, який є сферою, де вони почали діяти, генетично модифікуючи Т-клітини імунної системи пацієнта, щоб потім знову їх ввести, щоб вони боролися з пухлиною зсередини. Лауреат Міжнародної премії медичних наук імені доктора Хуана Абарки, Abarca Prize, минулого року, у знак визнання його «досліджень і новаторської розробки революційної стратегії лікування раку крові на основі клітинної інженерії», Карл Х. Джун відповідає на питання онлайн з Пенсильванії (Сполучені Штати).

Питання. CAR-T терапія працює при раку крові, які перешкоди для поширення її успіху на солідні пухлини?

Відповідь. У 2024 році було багато досягнень у лікуванні солідних пухлин. Найвизначнішим був рак мозку. Три групи в Сполучених Штатах повідомили про дорослих з рефрактерною гліобластомою, яка є найпоширенішим раком мозку у дорослих. Ми провели перше випробування у 2015 році, і це вже третє. У перших двох ми не отримали жодної відповіді. У цих випробуваннях ми вводили клітини в кров, як при переливанні. Але зараз усі три групи, які я згадав, вводять клітини безпосередньо в мозок через катетер, який встановлює нейрохірург. Ми також внесли інші покращення в CAR-клітини, наприклад, подвійне націлювання, тобто вони одночасно атакують дві пухлинні молекули, а не одну, як ми робили раніше, що зменшує можливість уникнення пухлини. Якби лише один центр отримав позитивні результати, ми могли б подумати, що це випадковість, але той факт, що всі троє чогось досягли, свідчить про те, що це хороший прогрес для цієї галузі. Крім того, були дуже важливі досягнення в лікуванні дитячих пухлин мозку. Наразі у світі триває понад тисячу випробувань з CAR-T клітинами, і в доклінічних моделях на мишах тестуються нові варіанти цих клітин практично при всіх типах раку, які тільки можна уявити. Справжнє питання полягає в тому, скільки часу знадобиться для проведення цих випробувань на ранніх стадіях з пацієнтами, щоб ми могли мати CAR-T терапію майже в усіх областях.

П. Онколог сказав мені, що ми все ще лікуємо більшість видів раку терапією 20-го століття, маючи на увазі хіміо- та променеву терапію. Коли відбудуться ці зміни, про які ви згадуєте, можливо, через 20 або 30 років?

В. Я думаю, що менш ніж за десять років у нас будуть CAR-T клітини для лікування раку мозку. Коли я був в Іспанії минулого року, ми встановили співпрацю між моєю групою, університетом і лікарнями HM в Мадриді. Вони мають дуже спеціалізовані технології, які дозволяють, наприклад, перетинати гематоенцефалічний бар'єр — який перешкоджає проникненню багатьох методів терапії в мозок — і це виглядає дуже перспективно для поєднання з CAR-T. Я оптиміст. Як ви сказали, головне питання в тому, що ми не знаємо, скільки часу це займе.

П. Інноваційні методи лікування, такі як CAR-T, сьогодні використовуються в основному як друга або третя лінія, коли інші не спрацювали. Коли, на вашу думку, ми зможемо побачити їх як методи лікування першої лінії?

В. Наші перші пацієнти потрапили до нас, коли вже не було іншого виходу, це був останній варіант лікування. Зараз їх починають використовувати як другу лінію. Я думаю, що перше місце, де їх використовуватимуть як першу лінію, буде у дітей, тому що довгострокові побічні ефекти хіміотерапії є серйознішими, ніж у дорослих. Багато з них, через 20 років, страждають від вторинних ускладнень, таких як інші види раку, серцеві захворювання, а також це впливає на їхній фізичний і розумовий розвиток: їхній ріст сповільнюється, а коефіцієнт інтелекту нижчий, ніж якби вони не отримували хіміо- або променеву терапію. Ось чому вже є клінічні випробування на дітях з лейкемією, щоб вводити CAR-T клітини з самого початку та уникнути необхідності проходити роки лікування.

П. Щоб досягти цього, необхідно подолати економічний бар'єр, зараз CAR-T дуже дорогі.

В. Так, це правда, але є така англійська приказка: death by a thousand cuts [смерть від тисячі порізів]. Терапія, яку ми використовуємо, наприклад, для лікування лейкемії, з трьома роками хіміотерапії, усіма візитами до лікарні та часом, коли батьки не можуть працювати... все це в кінцевому підсумку коштує мільйон доларів. В Іспанії, крім того, у вас є дуже ефективна система для введення CAR-T клітин, вироблених в академічних центрах, і це значно знижує витрати. Я пам'ятаю, коли з'явилися перші мобільні телефони: лише багаті могли собі їх дозволити. А зараз вони набагато дешевші, і набагато кращі. Я думаю, що те саме відбувається з клітинною терапією: ведеться багато роботи, щоб знизити її ціну та демократизувати її, не лише для багатих країн. Але так, це все ще велика проблема. Практично немає CAR-T терапії в південній півкулі, крім Австралії. Їх потрібно здешевити.

П. З CAR-T також можуть бути ризики. Які побічні ефекти ви спостерігаєте?

В. Перші CAR-T клітини вводили пацієнтам зі СНІДом, з ВІЛ-інфекцією. Це те, що ми почали робити в 1997 році. І зараз минуло майже 20 років з тих пір, як ці пацієнти отримали клітини, і деякі з них все ще мають їх в організмі, без будь-яких побічних ефектів. Є два типи побічних ефектів. Перші виникають протягом двох тижнів після інфузії: синдром вивільнення цитокінів і, у частини пацієнтів, неврологічні ефекти в центральній нервовій системі. Це оборотний процес, і лікарі вже знають, як з ним ефективно справлятися. Потім є довгострокові ефекти, пов'язані з генетично модифікованими клітинами, які залишаються в організмі. Ще занадто рано знати довгострокові ризики. Але на даний момент усі експерти сходяться на думці, що ризики CAR-T набагато менші, ніж ризики хіміо- або променевої терапії.

П. Окрім раку, також вивчається використання CAR-T при інших захворюваннях, наприклад, аутоімунних.

В. Так, це було дивовижне відкриття. Все почалося в Німеччині, в академічному дослідженні. Вони використали той самий CAR, який ми розробили для лікування лейкемії, і лікували 18-річну пацієнтку з дуже рефрактерним вовчаком. Вона приймала багато ліків через побічні ефекти аутоімунного захворювання. І у неї настала повна ремісія. Зараз триває понад 80 клінічних випробувань з використанням CAR-T для багатьох аутоімунних захворювань: вовчак, міозит, склеродермія, розсіяний склероз... багато. І я майже впевнений, що ми побачимо схвалення цієї терапії Агентством з лікарських засобів у Сполучених Штатах через два-три роки. Перше застосування було при раку, але воно пошириться на багато інших захворювань: регенеративна медицина, хронічні інфекції, такі як ВІЛ, і аутоімунні захворювання. Навіть такі захворювання, як діабет. Можливо, людям не доведеться приймати інсулін, завдяки новим клітинам, які його виробляють — клітинам острівців підшлункової залози — захищеним клітинами, такими як CAR-T, які запобігатимуть повторному знищенню їх імунною системою організму.

П. Чи побачимо ми медицину, засновану на CAR-T, в майбутньому?

В. Так, так, без сумніву. Це цілком нова парадигма. Наступним великим проривом у медицині є клітинна терапія. Це дуже хвилюючий момент.

П. Чи існують ще нормативні бар'єри для розробки CAR-T?

В. Так, це відбувається повільно. Ймовірно, це найбільша перешкода. Оскільки це нова технологія, органи охорони здоров'я, як правило, більш консервативні. Ось чому в Китаї та Австралії схвалення отримують набагато швидше, ніж у Сполучених Штатах. І я думаю, що в Європі також відбувається щось подібне.

П. Чи вважаєте ви, що повернення Трампа до влади становитиме загрозу для наукового прогресу у вашій країні?

В. На жаль, так. Ще рано знати напевно — минуло лише 90 днів — але правда полягає в тому, що вже відбулися дуже швидкі скорочення наукових досліджень, особливо у сфері вакцин. І нам потрібні нові вакцини. Зараз у Сполучених Штатах епідемія кору, що легко запобігти. І, однак, практично всі дослідження в цій галузі були припинені.

П. Чи берете ви участь у терапії чи експериментах, на які може вплинути ця політика?

В. Так. Тут, де я працюю, ми розробляємо вакцини на основі РНК. Зараз ми адаптували цю технологію для виробництва CAR-T клітин, і деякі з цих клінічних випробувань були припинені адміністрацією Трампа. Я сподіваюся, що це тимчасове явище.

П. Чи може заморожування коштів затримати медичний прогрес на роки?

В. Я думаю, що цей ризик дуже реальний. І одна з великих помилок науки полягає в тому, що вона недостатньо зробила для того, щоб навчити громадськість розумінню того, що сьогодні ми живемо набагато довше і з кращим здоров'ям завдяки науковим дослідженням останніх 100 років.

П. Після пандемії covid, чи вважаєте ви, що в цьому плані ми кращі чи гірші, ніж шість років тому?

В. На жаль, нам не стало краще. У нас є випадок Роберта Ф. Кеннеді-молодшого, який зараз очолює всю нашу систему охорони здоров'я. Він стверджує, що вакцини викликають аутизм, що було доведено як неправдиве. Він вважає, що вакцини не є безпечними. Тож, насправді, нам гірше, ніж до covid.