Коли нацисти вторглися до Австрії в 1938 році...

Коли нацисти вторглися до Австрії в 1938 році, єврейський підліток Теодор Мішель втік із сім'єю до Сполучених Штатів, якраз вчасно, щоб уникнути вбивства. Юнак повернувся до Європи вже як американський солдат і дивом вижив у Другій світовій війні. Він уникнув боїв у битві в Арденнах, одній з найсмертоносніших битв війни, тому що захворів на свинку. Він двічі уникав смерті, але через роки на його шляху з'явилася смертельна і дуже болюча пухлина шлунка. Його син Пол, якому тоді було 14 років, вирішив, що вивчатиме медицину і присвятить своє життя боротьбі з раком. Він хотів «подивитися ворогові в очі». П'ять місяців тому його команда виявила, що загадкові крихітні кола ДНК з'являються в клітинах більше половини пацієнтів з дуже агресивними пухлинами. Мішель, який народився на північ від Нью-Йорка 62 роки тому, очолює міжнародний консорціум з фінансуванням у 25 мільйонів доларів, щоб розгадати загадку цих кіл ДНК. На його думку, його робота «може революціонізувати лікування до третини всіх пацієнтів з раком». Мішель зі Стенфордського університету відвідав Мадрид, щоб взяти участь у симпозіумі, організованому цього четверга Фондом CRIS проти раку, некомерційною організацією, яка оголосила про інвестиції в 11 мільйонів євро для фінансування проектів дослідження раку. Американський лікар, член міжнародного наукового комітету іспанського фонду, зробив у 2014 році важливе відкриття. Інструкція з експлуатації людської клітини, ДНК, здебільшого зберігається в пакетах, хромосомах. У 1965 році дослідники в США та Великій Британії виявили загадкову екстрахромосомну кільцеву ДНК, у сотні разів меншу, в клітинах людей з пухлинами. Протягом півстоліття цей вільний генетичний матеріал вважався незвичайним і незначним. Поки команда Мішеля трохи більше десяти років тому не виявила, що ця крихітна ДНК поза хромосомами пов'язана з дуже агресивними видами раку. П'ять місяців тому він оголосив, що ці невловимі молекули є всюдисущими у людей з найбільш смертоносними пухлинами. Це нова парадигма. Мішель порівнює це з відкриттям того, що Земля не є центром Всесвіту.

Запитання. Ви хотіли «подивитися ворогові в очі». Що ви побачили в цьому погляді за ці десятиліття?

Відповідь. Я бачив його байдужість. Це наші власні клітини, які перестають нас слухати і піклуються про себе, а не про нас. І я бачив жах. Це жахливо: наші власні клітини оголошують повстання, тому це величезна проблема. Ці клітини – це ми, але вже не повністю ми. Нам потрібно бути дуже розумними, щоб запобігти цьому, щоб виявити це на ранній стадії, якщо це станеться, і щоб лікувати це набагато ефективніше. І я думаю, що можна буде вилікувати це у багатьох людей, ми вже це бачимо.

П. Чи є ця екстрахромосомна кільцева ДНК тригером раку чи наслідком вже існуючої пухлини?

Р. Це не просто наслідок, це тригер. Ми вивчали людей зі стравоходом Барретта [розлад, викликаний кислотним рефлюксом зі шлунка, що збільшує ризик злоякісної пухлини стравоходу], і, якщо у них був підвищений рівень екстрахромосомної ДНК, пізніше з'являвся рак. У нас також є докази на мишах про його біологічний механізм, які показують, що це трансформаційна подія, яка викликає рак. Це тригер.

П. Цю кільцеву ДНК ідентифікували в 1965 році, але до 2014 року вважали, що вона є винятковою і не має значення.

Р. У нас була карта геному людини з високою роздільною здатністю, але з нормальних клітин здорових людей. З цього випливало, що те, що ви виявляєте в раковій клітині, знаходиться в тому самому місці, що й у нормальній клітині, але виявляється, що це не так. Часто ті гени, які сприяли раку, були не там, де ми думали, що вони є згідно з картою [всередині хромосом], а в елементах екстрахромосомної ДНК.

П. Ви порівнюєте стару парадигму раку, зосереджену на хромосомах, зі старою картою Сонячної системи астронома Птолемея, з планетою Земля в центрі. У цьому прикладі ви — Ніколас Коперник, який помістив Сонце в центр.

Р. Це було б занадто багато. Скажімо просто, що я людина, яка надихнулася Коперником і поставила це питання: де насправді знаходяться речі в геномі раку? Карта була помилковою.

П. П’ять місяців тому ваша команда опублікувала дослідження, яке показало, що ця кільцева ДНК міститься у 17% проаналізованих хворих на рак, але відсоток перевищує 50% у людей з деякими дуже агресивними пухлинами, такими як рак молочної залози HER2+ і гліобластома в мозку.

Р. І в багатьох інших типах. Нарешті ми змогли отримати чітке уявлення про те, як часто це трапляється. І відповідь: дуже часто.

П. Чи є екстрахромосомна ДНК тригером усіх цих пухлин?

Р. Я не думаю, що ми можемо це стверджувати. Що ми можемо сказати, так це те, що вона присутня у всіх цих видах раку. Якщо ви також врахуєте наші інші дані, які показують, що екстрахромосомна ДНК може бути фактором, що викликає рак, тоді я думаю, що ми можемо припустити з відносною впевненістю, що у деяких з цих пацієнтів це була причинна подія. Ми також бачимо, що екстрахромосомна ДНК може стати проблемою, спричиняючи стійкість до лікування раку. Ці кола є одним із способів, якими природа швидко змінює геноми. І це саме те, що відбувається, як для спричинення раку, так і для створення стійкості до лікування. Пол Мішель, професор патології в Стенфордському університеті (США), цього четверга у Фонді Рамона Аресеса в Мадриді. Хайме Вільянуева

П. У вас є 25 мільйонів доларів на дослідження цієї кільцевої ДНК. На які питання ви хочете відповісти цими грошима?

Р. Ми поставили перед собою завдання відповісти на кілька питань: Як вона утворюється? Як вона працює? Що йде не так, щоб це сталося? Як вона еволюціонує і як вона змушує рак еволюціонувати? Яка її роль у розвитку стійкості до лікування? Як вона впливає на імунну систему? Чи можна знайти спосіб активувати імунну систему проти цієї екстрахромосомної ДНК? І, нарешті, чи можемо ми розробити нові методи лікування? Ще багато роботи попереду, але ми вже почали змінювати те, що знаємо про деякі з найагресивніших видів раку.

П. Один з ваших друзів хворів на гліобластому і сказав вам: «Що б ти не робив, роби це швидко, тому що у таких людей, як я, не так багато часу». Коли ми побачимо лікування, націлене на екстрахромосомну ДНК?

Р. Перший вже проходить клінічні випробування на пацієнтах. Це ліки, націлені на білок під назвою CHK1, і їх тестує компанія, яку ми заснували, під назвою Boundless Bio. І є ще на шляху. Нам потрібно розробити ефективніші методи лікування, тому що це пацієнти, які відстають. Пацієнти, як мій батько, у якого, ймовірно, була ця екстрахромосомна ДНК. У нього був рак шлунка, тип пухлини, у якого приблизно 38% пацієнтів мають ці кола. А у дійсно агресивних випадках ще більше. У мого батька він був дуже агресивним.

П. Ці ліки працюють?

Р. Ми не знаємо, їх тестують.

П. Вони працюють на мишах?

Р. Так, вони дуже добре працюють на мишах, і зараз їх тестують на людях. Я вірю, що у нас будуть ефективні методи лікування для пацієнтів з пухлинами, спричиненими цією екстрахромосомною ДНК.

П. На веб-сайті вашого консорціуму стверджується, що вони можуть «революціонізувати лікування до третини всіх пацієнтів з раком». Ви так вважаєте? Третина всіх пацієнтів?

Р. Я так вважаю. У дослідженні, яке ми опублікували п’ять місяців тому, ми побачили, що ця кільцева ДНК міститься у 17% усіх видів раку, але ці дані в основному стосувалися пухлин на ранніх стадіях. Зараз ми знаємо, що в міру прогресування раку і метастазування частота зростає. Ми не знаємо, який максимальний відсоток.

П. Чи теоретично можливо мати одні ліки для цієї третини видів раку?

Р. Це була мрія кожного, мати ліки, які працюють проти цих видів раку. Я думаю, що в межах можливого розробити ліки, які працюють проти пухлин, які мають екстрахромосомну ДНК, незалежно від типу раку. У цій галузі ми дізналися, що більшість злоякісних пухлин, якщо їх не виявляють дуже рано, зазвичай потребують декількох ліків. Тож, звичайно, ми також повинні досліджувати цю можливість.

П. В останні тижні уряд Дональда Трампа скасував або заморозив мільярди доларів, виділених на фінансування науки. У вас є якісь проблеми зі скороченнями Трампа? [25 мільйонів доларів вашого консорціуму надходять від Національного інституту раку США та британської організації Cancer Research UK].

Р. Дослідження раку є абсолютно важливим. Більшість людей найбільше бояться раку. Це чума. Це лихо для людства. Немає нічого важливішого, і я думаю, що дуже важливо, щоб ми спрямували всі наші ресурси на допомогу пацієнтам і на дослідження, які є серцем цієї допомоги. Це обов'язок. Слухати потрібно людей, чиї діти, брати, партнери, батьки... страждають від раку. Такі люди, як я, не роблять цю роботу для себе. Нас мотивує змінити ситуацію, тому що це одна з найбільших проблем, з якими стикається людство. Тому моя відповідь полягає в тому, що правильно зараз, як у Сполучених Штатах, так і в усьому світі, докладати максимум зусиль, щоб полегшити страждання, спричинені раком, щоб дізнатися, як його запобігти, як діагностувати його рано, як лікувати його ефективніше. Немає нічого важливішого.

П. Чи є також скорочення фінансування досліджень раку за часів уряду Трампа?

Р. Ми не знаємо, що станеться насправді, і ця невизначеність є дуже складною ситуацією. Ми повинні чітко дати зрозуміти, що фінансування досліджень раку є важливим. Я думаю, що більшість людей вважають так, тому що я не знаю нікого, чия родина не постраждала б від раку.