Реакція «трансплантат проти хазяїна»: коли донор атакує реципієнта

Добре відомо, що організм людини, яка отримує донорський орган, має тенденцію відкидати його, навіть якщо це її остання надія на життя. Захисні механізми ідентифікують новоприбулого як щось чужорідне та атакують його, що змушує реципієнта приймати ліки для пригнічення імунної відповіді. Більш несподівано, коли відбувається навпаки. У трансплантаціях, таких як кістковий мозок або стовбурові клітини, де однією з цілей є створення клітин імунної системи, таких як Т-лімфоцити, останні часто повстають проти нового організму і, як мільйони мікроскопічних троянських коней, ставлять під загрозу життя пацієнта. Це називається реакцією «трансплантат проти хазяїна» (РТПХ). «Це дуже специфічний процес, який показує нам складність імунної системи і є відносно поширеним. Це відбувається у половині таких трансплантацій, коли донор не є братом-близнюком або 100% сумісним», — пояснює Африка Гонсалес, професор імунології в Центрі біомедичних досліджень (CINBIO) Університету Віго.

Елорді Гарсія, 47 років, добре знає про наслідки, які викликає РТПХ. Вона була ведучою ранкової програми на CMM TV — регіональному телеканалі Кастилії-Ла-Манчі, коли почала відчувати втому та сильний біль. «Це було наприкінці 2013 року. Спочатку я думала, що це стрес і втома від мого способу життя, але незабаром мені поставили діагноз гострий лімфобластний лейкоз. Я перенесла низку процедур, поки в червні 2014 року не отримала пересадку кісткового мозку», — розповідає вона. Ця операція, вона сподівалася, повинна була стати початком її остаточного одужання. «На жаль, цього не сталося. Після першого великого удару, яким був діагноз лейкемії, я можу сказати, що найгіршим було все, що сталося зі мною після трансплантації», — додає вона. Через кілька місяців після отримання нового кісткового мозку Елорді важила лише 30 кілограмів, при зрості 1,65 метра. Це був найочевидніший наслідок РТПХ, яка вразила її тіло, незважаючи на те, що лейкемія мала позитивну динаміку. «Я страждала від постійної діареї, яка тривала місяцями, і через яку мене довелося госпіталізувати, тому що не було способу її контролювати. Я закінчила з важким недоїданням і мені довелося харчуватися парентеральним шляхом», — пояснює ця жінка, яка вирішила розповісти про свій досвід у книзі на користь Фонду Хосепа Каррераса проти лейкемії під назвою «Незламна до кісткового мозку».

Гільєрмо Орті, гематолог лікарні Валь д’Еброн (Барселона), який спеціалізується на цьому захворюванні, підкреслює серйозність цих реакцій, пов’язаних з високою смертністю. «Вплив РТПХ величезний, якщо врахувати, що трансплантація кісткового мозку та стовбурових клітин є єдиною лікувальною терапією для багатьох пацієнтів з деякими видами гематологічного раку або спадковими захворюваннями. З кожним разом робиться все більше таких операцій, тому що ми навчилися робити їх більш переносимими, покращуючи виживання. Тому РТПХ залишається проблемою зростаючої ваги, для якої нам потрібні варіанти лікування», — стверджує він.

Фахівці поділяють РТПХ на два типи. Гостра зазвичай проявляється протягом перших 100 днів після трансплантації — хоча може тривати довше — і зазвичай вражає шкіру, печінку та шлунково-кишковий тракт. Хронічна з’являється пізніше, може тривати роками і «може пошкодити багато інших органів, значно впливаючи на якість життя пацієнтів», — деталізує Гільєрмо Орті.

Рекордна кількість трансплантацій кісткового мозку або гемопоетичних клітин — як ще називають цю процедуру — досягла рекордної кількості в 3717 процедур у 2023 році, згідно з даними Національної організації трансплантації (ONT). З них 61% було проведено з клітинами самого пацієнта (аутологічна трансплантація), а решта — з клітинами донора (алогенна трансплантація). Африка Гонсалес пояснює, що в першій групі немає ризику розвитку РТПХ, оскільки «клітини належать самому пацієнту і, отже, не можуть викликати жодного відторгнення». «При алогенній трансплантації ризику відторгнення також немає, якщо донором є брат-близнюк або 100% сумісний. Але з цього моменту все залежатиме від молекул, які ми називаємо гістосумісними. Кожна людина має різну комбінацію, успадковану від батька і матері. Вони є ключовими, оскільки допомагають імунній системі розрізняти власні клітини тіла та чужорідні клітини, а також стоять за відторгненням пересаджених органів і тканин», — пояснює вона.

Якісний стрибок

У лікуванні РТПХ останнім часом відбувся дуже важливий якісний стрибок. «Історично склалося так, що терапією для боротьби з хворобою були в основному кортикостероїди та інші потужні імуносупресори, але зараз з’являються інші, більш цілеспрямовані, які за допомогою різних механізмів дії зменшують або пом’якшують імунну відповідь, шкідливу для пацієнта», — стверджує Гільєрмо Орті. Три з цих методів лікування були схвалені в Сполучених Штатах, хоча лише один з них схвалений Європейським агентством з лікарських засобів (EMA). Це руксолітиніб, який продається компанією Novartis під торговою маркою Jakavi і показаний пацієнтам віком від 12 років з гострою або хронічною РТПХ, які не реагують належним чином на лікування першої лінії (кортикостероїди або подібні препарати). Комерціалізація препарату була дозволена Європейською комісією в травні 2022 року, а з початку 2024 року він був включений в систему охорони здоров’я Іспанії.

«РТПХ є одним з найсерйозніших ускладнень трансплантації гемопоетичних клітин [і пов’язана] з високим ризиком смерті та значним впливом на якість життя пацієнтів», — заявляє представник Novartis. Sanofi зараз подає заявку до EMA на затвердження другого варіанту лікування — белумосудилу — під торговою маркою Rezurock. Хосе Луїс Гуальяр, медичний директор компанії в Іспанії, зосереджується на прогресі в якості життя пацієнтів. «Стратегії профілактики та підтримуючого лікування значно покращили виживання пацієнтів, [зараз] нашою метою має бути [забезпечення] найкращої можливої якості життя. Хронічна реакція «трансплантат проти хазяїна» відома як великий симулянт через складні комбінації клінічних проявів і рівня тяжкості, які спостерігаються у пацієнтів через ураження різних органів, що ускладнює її діагностику», — стверджує він. Третій препарат — абатацепт, виробництва Bristol-Myers Squibb і продається під торговою маркою Orencia, який вже схвалений в Європі для деяких випадків артриту. Однак компанія в лютому 2024 року попросила відкликати заявку на схвалення, подану до EMA, для його схвалення також для профілактики гострої РТПХ через «невизначеність» щодо його ефективності в цьому показнику.

Хронічне захворювання

Випадок Елорді Гарсія, яка не отримувала жодного з цих методів лікування, добре ілюструє тривалий перебіг, який може мати захворювання в хронічній формі. «Перші роки після трансплантації були дуже важкими. Мене виписали, але я не почувалася добре. Якщо я виходила з дому, я повинна була носити підгузки, і було багато речей, про які я навіть не думала. У мене була дуже погана якість життя, і мені було дуже важко змиритися з тим, що я страждаю від хронічної форми захворювання», — розповідає вона. Однак на початку 2019 року здавалося, що її стан нарешті покращився. Після майже п’яти років прийому кортикостероїдів, імунодепресантів та інших ліків, якими лікарі намагалися усунути симптоми, які у неї розвивалися, вона поступово змогла припинити прийом усіх ліків. «Але тоді почалися проблеми з очима. Спочатку ні я, ні лікарі не пов’язували це з РТПХ, але врешті-решт вони побачили, що це моя захисна система атакує їх. Це був ще один удар, але тоді я дійсно зрозуміла, що це хронічне і триватиме все життя», — підсумовує вона.