Немало важливих відкриттів стаються випадково, хоча зазвичай везіння приходить до тих, хто наполегливо працює. Меттью Ероглу та його дослідницька група з Університету Торонто розпочали вивчення ролі пари генів у зв'язку з раком, коли сталося щось дивне, що змінило всю мету дослідження. Черв'яки, яких вони використовували, зазвичай гермафродити, що легко розмножуються, почали ставати більш жіночними з кожним поколінням, аж поки не стали стерильними самі по собі. Здивування від побаченого, чого раніше ніколи не траплялося, змусило їх переключити всі зусилля на «дослідження причин цього успадкованого ефекту», – пояснює Ероглу.

Робота наступних років привела їх від початкового здивування до ще більших. Ефект був спричинений чимось, що успадковувалося та накопичувалося в потомстві, але не мало нічого спільного з нуклеїновими кислотами (ДНК чи РНК) або з чимось, що впливало б на цих «королів спадковості», що суперечить усьому відомому досі у тварин. Цим «чимось», і це стало остаточним сюрпризом, були білки з амілоїдною структурою та пріонними властивостями, подібні до тих, що накопичуються в бляшках при хворобі Альцгеймера, які могли передаватися з покоління в покоління і розмножуватися з часом, «вампіризуючи» своїх сусідів.

Дослідження потрапило на обкладинку журналу Nature Cell Biology. За словами Тані Вавурі, керівниці групи в Інституті досліджень лейкемії імені Жозепа Каррераса, експертки з епігенетичних процесів та їх передачі, яка не брала участі в цій роботі, «це дуже гарне дослідження, яке розкриває новий механізм спадковості. Це дуже новаторсько».

Хоча нове відкриття ще не було вивчено або перевірено на людях, за словами Ероглу, «це додатковий механізм, який діє над генами і може пояснити частину втраченої спадковості», тобто той факт, що кілька ознак (такі як зріст або інтелект) і захворювання (такі як діабет, неврологічні розлади або деякі види раку, серед інших) поводяться більш спадково, ніж гени досі могли пояснити. Ще більш переконливо висловлюється Брент Деррі, керівник групи, для якого відкриття «повністю змінює наше уявлення про цю сферу».

Шлях дослідження: tour de force

Caenorhabditis elegans – це прозорий черв'як, який живе лише три тижні, дуже легко розмножується і є зіркою багатьох лабораторій у світі. Понад 99% з них є гермафродитами, які дотримуються особливого циклу: коли вони є личинками, їхні перші 150 статевих клітин перетворюються на сперму; відразу після цього половина, що залишилася, перетвориться на жіночі яйцеклітини. Коли Ероглу та його група інактивували гени, які вони спочатку хотіли вивчити, вони помітили, що кількість потомства зменшується з кожним поколінням, аж поки навіть не зникала, якщо їх вирощували в теплі, що ці тварини переживають з певним стресом.

Цікаво, що кожне покоління виробляло менше сперми і більше яйцеклітин, аж поки врешті-решт виробляло лише останні. Черв'яки-гермафродити стали фемінізованими, і це не було чимось, що передавалося генетично і звично: зміни накопичувалися, відбувалися також з теплом у звичайних черв'яків без модифікацій – хоча і в більш легкій формі, оскільки вони завжди продовжували виробляти трохи сперми – і, крім того, були оборотними, поверталися назад, якщо їх вирощували при дещо помірніших температурах. Це була форма епігенетичної спадковості: над генами.

Епігенетику можна широко визначити як позначки або зміни, що впливають на поведінку генів і можуть передаватися дочірнім клітинам, але не змінюють послідовність ДНК. І вони обертаються навколо двох нуклеїнових кислот. Коли дослідники почали свою майже нескінченну батарею експериментів, вони не змогли, однак, ідентифікувати нічого з усього відомого, що могло б відігравати роль.

Вони помітили лише одну очевидну відмінність, і в цьому полягала б розгадка. Під мікроскопом фемінізовані черв'яки містили зелені самофлуоресцентні точки, як «блискучі краплі», за словами Ероглу, які росли з кожним поколінням. Вони назвали їх «герасомами», і всередині них зберігався ключ до механізму: вони містили білки, складені у формі амілоїду, подібні до тих, що накопичуються при хворобі Альцгеймера (хоча й не ті самі). Коли їм давали речовини, які ускладнювали їх утворення, ефект зменшувався. Коли їм вводили амілоїди з фемінізованих черв'яків, тварини відтворювали той самий процес і передавали його протягом кількох поколінь. «Цього було достатньо, щоб викликати ефект. Це найпростіша модель, яка пояснює спостереження», – підсумовує Ероглу.

Амілоїдні білки можуть бути дуже різними, але їх так називають через певну структуру, яку вони утворюють при згортанні. І вони мають дуже специфічну характеристику: вони мають потенціал розмножуватися, «заражаючи» своєю формою інші подібні, з якими вони вступають в контакт. Ця «вампіризація» є способом поширення пріонів, які по суті є ще одним типом амілоїдних білків. Хоча їхня слава жахлива, їхні характеристики також дозволяють їм відігравати важливі ролі, наприклад, у зберіганні гормонів або, можливо, також у формуванні пам'яті. І, як пише професор Гарвардського університету Крейг П. Хантер у тексті про нове відкриття: «Так само, як ДНК, амілоїди реплікуються, служачи самі собі моделлю, що робить їх ідеальними носіями успадкованої набутої інформації». Це, що було помічено в дріжджах, тепер вперше підтверджено на тваринах, набагато складніших.

Як вони досягають цього особливого впливу на стать? Здається, амілоїди можуть зрештою порушити співвідношення двох ключових білків у розвитку статевих клітин, які зазвичай чергуються в житті черв'яка, як гойдалка. З першим виробляються сперматозоїди, з підвищенням другого – яйцеклітини. Якщо рух порушено, він вироблятиме лише останні.

Обкладинкою журналу, в якому була опублікована стаття, був фон екрану мобільного телефону Ероглу протягом багатьох років: зображення, зроблене ним самим, черв'яка в момент, коли він переходить від виробництва сперми до виробництва яєць. Як кажуть з його колишнього університету: «ідеальна метафора для його відкриття. Досліджуючи одне, він відкрив інше».

Яка їхня еволюційна цінність? Чи відбувається це у людей?

Переважна більшість цих черв'яків розмножуються самі по собі, гермафродитно. Коли навколишнє середовище стає стресовим або загрозливим, може бути вигідно змінити цю рутину: якщо замість того, щоб бути самодостатніми, вони схрещуються з іншими, вони збільшують різноманітність своїх генів і, отже, можливості знайти відповіді на нову загрозу. У цьому випадку накопичення амілоїдів фемінізує черв'яків більшою чи меншою мірою, змушуючи їх виробляти менше сперми, спонукаючи їх спарюватися з самцями, яких вони знаходять. Це був би тип адаптації, подібний до того, що запропонував Ламарк, натураліст, для якого еволюція відбувалася через зміни, які організми генерували, адаптуючись, і які потім передавали, – як жирафи, які витягували свої шиї, – а не через випадковість і дарвінівський відбір.

Епігенетика запропонувала Ламарку посмертну лазівку, хоча й відносної цінності. Здається, природа змовляється проти нього і має тенденцію стирати більшість цього типу міток, коли утворюються дочірні організми. І вона робить це особливо у тварин, таких як ми, яким також потрібно багато років, щоб розмножуватися, а не кілька тижнів, як черв'якам, даючи час для розмивання можливих міток.

Насправді, існує лише кілька описаних змін цього типу, що передаються у людей, і вони все ще під питанням. Одними з найвідоміших робіт є ті, що виявили метаболічні зміни у внуків тих, хто пережив великий голод у Нідерландах під час Другої світової війни. Однак, за словами Вавурі, хоча «є епідеміологічне спостереження, механізми, які їх викликають, ще не доведені».

Також рекламувалися можливі епігенетичні зміни, що передаються після травми, отриманої під час Голокосту, але ці дослідження були розкритиковані за їхні методи та інтерпретації, і їхнє біологічне значення здається несуттєвим. «Є багато факторів, які можуть впливати та заплутувати в цьому типі досліджень, де вступає в гру психологічне», – пояснює Вавурі. «Крім того, відмінності дуже малі, і їх важливість важко прийняти».

Однак, все ще існує проблема втраченої спадковості, той факт, що літери генів не пояснюють частину моделі спадковості, яка спостерігається для багатьох ознак або захворювань. Чи можуть амілоїдні білки бути дверима, які допоможуть закрити цю прогалину знань?

Ероглу визнає, що невідомо, що може спричинити накопичення цих білків і чи відіграють вони роль у нас, але також зазначає, що «амілоїдні агрегати спостерігалися в людських яйцеклітинах, хоча ми не знаємо, що вони роблять і яке може бути їхнє значення», і що «принаймні одна група досліджує, чи відбувається ця спадковість через амілоїд у щурів». Цю групу очолює Гейл Корнволл, дослідниця з Техаського університету. Відповідаючи на запитання про цю роботу та її наслідки, вона запевняє, що їй «було дуже цікаво». Амілоїдні білки «є ідеальним механізмом для організмів, щоб випробувати нові фенотипи [спостережувані ознаки] перед тим, як генетично їх модифікувати. Можна подумати, що природа не усуне такий потужний механізм адаптації у вищих організмів», – пояснює вона електронною поштою.

Однак, за словами Вавурі, «в природі є багато прикладів того, що те, що може здаватися логічним, не відбувається в реальності. Не заглиблюючись у деталі, вчені думають про багато логічних гіпотез, які потім не підтверджуються. Це цікаво для дослідження, але ми ще не знаємо, чи відбувається це у людей або навіть у ссавців, і що це може означати». Для дослідниці «це механізм, який вже має цінність, навіть якщо його не буде доведено на людях. Світ набагато більший за нас, і цей тип відкриттів може навіть вплинути на нас іншими способами».

За словами Ероглу, «ніщо з цього не суперечить тому факту, що гени визначають переважну більшість спадковості. Однак, є ознаки, які не повністю пояснюються варіаціями в їх послідовності». У прес-релізі університету він додає: «Існує цей альтернативний механізм над ДНК. Хто знає, що він може зробити? Чи можемо ми відкрити щось, що не змінює стать, але змінює інші ознаки? Або що передбачає захворювання, для яких ми не можемо покладатися лише на ДНК?»

Останній абзац його статті, хоча й з формулами застереження, був прийнятий редакторами журналу і звучить так: «Головний висновок полягає в тому, що стабільно успадковані білки можуть діяти як резерв ще не досліджених модифікаторів, незалежних від генетичної послідовності, потенційне джерело втраченої спадковості. Хоча це спекулятивно, широкий спектр сімейних ознак, які не можна значною мірою віднести до варіацій генетичної послідовності (наприклад: діабет 2 типу, деякі види раку, хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона, бічний аміотрофічний склероз та аутистичний спектр) свідчать про цю ідею».